Hemos desarrollado nuevos activadores de la HRI para administración oral y estamos evaluando la capacidad de estos fármacos para la DM2

Manuel Vázquez Carrera, jefe de grupo del CIBERDEM en la Universidad de Barcelona
CIBER | viernes, 2 de febrero de 2018

El grupo del CIBERDEM que lidera Manuel Vázquez Carrera en la Universidad de Barcelona centra su investigación en el estudio de los mecanismos implicados en la conexión entre inflamación y resistencia a la insulina de cara al desarrollo de nuevas terapias contra la Diabetes tipo 2. En esta entrevista, Vázquez Carrera repasa las principales líneas en las que trabaja su equipo, así como los desafíos que se presentan a la investigación en este campo.

-¿Cuáles son las principales líneas de investigación del grupo que lidera?

-Principalmente estudiamos los mecanismos por los que el receptor nuclear PPARb/d puede prevenir tanto la inflamación como la resistencia a la insulina en diferentes tejidos. En este caso, estamos especialmente interesados en estudiar los efectos de los agonistas de este receptor para mejorar la sensibilidad a la insulina, puesto que se ha propuesto que estos fármacos podrían ser utilizados en un futuro en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

-¿Cuáles han sido hasta el momento los principales resultados aportados por su grupo en el conocimiento de estos mecanismos?

-En el caso de los agonistas de PPARb/d hemos demostrado que estos fármacos pueden mejorar la sensibilidad a la insulina a través de diferentes mecanismos. Por ejemplo, pueden evitar la atenuación de la vía de señalización de la insulina causada por el consumo de dietas ricas en grasas por su capacidad para evitar el estrés del retículo endoplasmático, un proceso que favorece la aparición de inflamación y resistencia a la insulina. Asimismo, PPARb/d también podría proteger frente a la resistencia a la insulina inducida por fructosa por sus efectos sobre el factor de transcripción Nrf2 en el tejido adiposo. Además, en el hígado, la activación de PPARb/d también puede prevenir la resistencia a la insulina inducida por citocinas inflamatorias por su capacidad para prevenir la activación de la vía STAT3-SOCS3

-Recientemente publicaban los resultados de un estudio que relacionaba el incremento en los niveles de VLDL con la aparición de la resistencia a la insulina, ¿qué utilidad tiene este descubrimiento de cara al desarrollo de futuras terapias o mecanismos de prevención?

-Es bien conocido que la resistencia a la insulina favorece la presencia de dislipemia aterogénica, caracterizada por niveles elevados de partículas VLDL, que son las lipoproteínas encargadas de transportar triglicéridos en la sangre, bajos niveles de HDL-colesterol y un aumento de las LDL pequeñas y densas. Esta dislipemia aterogénica suele preceder la aparición de la diabetes mellitus 2, lo que indica que las alteraciones lipídicas se producen de manera temprana durante el desarrollo de esta enfermedad. Además de triglicéridos, las VLDL también transportan proteínas como la apolipoproteína (apo)CIII, que pasa a ser la apolipoproteína más abundante en las VLDL en pacientes diabéticos. Hasta ahora se conocían muy bien los mecanismos por los que la resistencia a la insulina provoca dislipemia aterogénica, pero se desconocían los efectos de las VLDL sobre la sensibilidad a la insulina. Nuestros resultados demuestran que las VLDL incrementan los niveles de marcadores del estrés del retículo endoplasmático y de la inflamación y atenúan la vía de señalización de la insulina en músculo. Además, estos efectos de las VLDL serían provocados por la apoCIII presente en estas lipoproteínas a través de su unión al receptor TLR2. Otros investigadores han demostrado que reducir la concentración de apoCIII en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mejora la sensibilidad a la insulina, por lo que en conjunto estos resultados sugieren que un tratamiento más agresivo para reducir los niveles de VLDL y apoCIII podría ser beneficioso en el tratamiento de esta enfermedad.

-Su grupo ha reportado la posible utilidad de los fármacos activadores de HRI en la prevención o tratamiento de la diabetes tipo 2 y otras alteraciones metabólicas, ¿en qué se fundamenta este efecto y qué potencial podría tener en el desarrollo de nuevos tratamientos?

-En estudios en animales de laboratorio hemos demostrado que los activadores de la HRI pueden mejorar la esteatosis hepática y la intolerancia a la glucosa causada por una dieta rica en grasas. Estos compuestos consiguen estas acciones por su capacidad para aumentar los niveles de la hormona FGF21. Numerosas evidencias han demostrado que FGF21 es un regulador clave del metabolismo que mejora la sensibilidad a la insulina y que posee potencial para dar lugar al desarrollo de nuevos fármacos. Por esta razón, diferentes compañías farmacéuticas están desarrollando análogos de esta FGF21 que mimeticen sus efectos. Sin embargo, la naturaleza proteica de estos análogos obliga a su administración por vía subcutánea, por lo que se necesitan fármacos de administración oral capaces de aumentar la producción de FGF21 nativa. Gracias a una colaboración con Santiago Vázquez de la Unidad de Química Farmacéutica de nuestra Facultad, hemos desarrollado nuevos activadores de la HRI para administración oral con los que realizar una prueba de concepto para evaluar la capacidad de estos fármacos para tratar la diabetes mellitus tipo 2 en modelos animales. Esperamos que los resultados de estos estudios nos permitan abrir nuevas oportunidades terapéuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y del hígado graso.

-¿Trabajan con otras potenciales dianas terapéuticas en el tratamiento de la diabetes tipo 2?

-Actualmente estamos trabajando en varias potenciales dianas terapéuticas contra la diabetes tipo 2. Una de ellas es utilizar inhibidores de BACE1, una  b-secretasa implicada en la enfermedad de Alzheimer, para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Nuestros resultados parecen indicar que inhibir esta enzima puede prevenir la inflamación y la resistencia a la insulina inducida por lípidos. También estamos realizando estudios sobre los efectos de FGF21 sobre la esteatosis hepática y la resistencia a la insulina en el hígado en colaboración con el grupo de Ángela M. Valverde y de Francisco Blanco-Vaca y Joan Carles Escolà-Gil, ambos del CIBERDEM.

-Una de sus áreas de investigación se centra en el estudio de los mecanismos moleculares responsables de las alteraciones metabólicas en la cardiomiopatía diabética, ¿qué trabajos han desarrollado en este campo y con qué resultados?

-Los pacientes diabéticos presentan una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca que no es directamente atribuible a factores de riesgo bien establecidos para el desarrollo de esta enfermedad como la hipertensión o la cardiopatía isquémica. Esta mayor incidencia de insuficiencia cardíaca se debe a la presencia en estos pacientes de una forma específica de cardiomiopatía denominada cardiomiopatía diabética. Estudios previos llevados a cabo en nuestro laboratorio han demostrado que los agonistas de PPARb/d pueden prevenir en cardiomiocitos varios de los procesos que conducen al desarrollo de la cardiomiopatía diabética, por lo que actualmente estamos evaluando el efecto de los activadores de PPARb/d  sobre el desarrollo de cardiomiopatía diabética en ratones. En este modelo vamos a estudiar los posibles mecanismos moleculares por los que estos fármacos podrían mejorar esta enfermedad. Además, estamos colaborando con Francisco Nistal del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Santander y Maruja Hurlé de la Universidad de Cantabria para conocer si los niveles y la actividad de PPARb/d están reducidos en el corazón de pacientes que sufren cardiomiopatía diabética, lo que podría favorecer su desarrollo.

-¿Cómo avanza el descubrimiento de dianas terapéuticas que permitan el desarrollo de fármacos específicos contra la cardiomiopatía diabética?

-La situación ideal sería disponer de fármacos específicamente diseñados para prevenir o retrasar la aparición de la cardiomiopatía diabética, pero actualmente estos fármacos no están disponibles. El tratamiento de las alteraciones funcionales cardíacas en el paciente diabético suele iniciarse cuando estas están ya muy avanzadas por lo que sería necesario disponer de nuevos fármacos para prevenir o retrasar esta patología y así poder mejorar la morbi-mortalidad de estos pacientes. 

-También vienen estudiando los efectos beneficiosos del ácido oleico en la resistencia a la insulina, ¿qué aportaciones han hecho en este campo?

-Se ha demostrado que la sustitución de grasas saturadas por ácido oleico, el principal ácido graso presente en el aceite de oliva, puede prevenir la aparición de resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2. De hecho, esto efectos beneficiosos del ácido oleico podrían contribuir a explicar por qué la dieta mediterránea, que emplea el aceite de oliva como una de las principales fuentes de grasas, previene la aparición de diabetes mellitus tipo 2. En nuestro laboratorio hemos estudiado los mecanismos que puedan explicar estos efectos beneficiosos del ácido oleico. Nuestros resultados han demostrado que el ácido oleico previene el estrés del retículo endoplasmático, la inflamación y la atenuación de la vía de señalización de la insulina causadas  por grasas saturadas en el músculo esquelético gracias a su capacidad para activar la AMPK. Además, también hemos demostrado que, a diferencia del ácido palmítico, el ácido oleico no genera cantidades importantes de diacilglicerol, lípido complejo implicado en el desarrollo de inflamación y resistencia a la insulina.

-Su grupo estudia también la relación entre la resistencia a la insulina y la enfermedad de Alzheimer…

-Como he comentado anteriormente, estamos evaluando la actividad de los inhibidores de la b-secretasa BACE1, fármacos inicialmente desarrollados para tratar la enfermedad de Alzheimer, en la prevención del estrés del retículo endoplasmático, la inflamación y la resistencia a la insulina inducido por grasas saturadas en el músculo esquelético. Los resultados obtenidos hasta ahora muestran que inhibir BACE1 puede ser eficaz para prevenir estos procesos que conducen a la aparición de diabetes mellitus 2. Este estudio lo hemos realizado en colaboración con diferentes grupos, entre ellos el grupo de Joan Vendrell y Sonia Fernández del CIBERDEM.

 Cada vez son más los estudios que relacionan la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus tipo 2 con la enfermedad de Alzheimer. De hecho, la presencia de diabetes mellitus tipo 2 incrementa el riesgo de deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer. Asimismo, la presencia de Alzheimer es también un factor de riesgo para la diabetes mellitus de tipo 2. Numerosos trabajos de investigación han demostrado que estas enfermedades están conectadas tanto a nivel clínico como molecular. Tanto es así que algunos autores consideran que la enfermedad de Alzheimer es una nueva forma de diabetes a la que denominan diabetes tipo 3. Recientemente también se ha demostrado que la resistencia a la insulina es una característica clave de la enfermedad de Alzheimer que está relacionada con la aparición de disfunción neuronal y el deterioro cognitivo.