La administración de agentes neuroprotectores puede contemplarse como una nueva estrategia en el tratamiento de la retinopatía diabética

Rafael Simó, jefe de grupo del CIBERDEM en el Hospital Universitario Vall d´Hebron - Institut de Recerca (VHIR)
CIBER | viernes, 23 de marzo de 2018

La búsqueda de biomarcadores y nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la retinopatía diabética, los mecanismos patogénicos de la obesidad y de sus comorbilidades a fin de identificar nuevos tratamientos,  el estudio del pulmón como órgano diana de las complicaciones de la diabetes, el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2, o la diabetes como factor de riesgo para desarrollar una enfermedad de Alzheimer son algunos campos que centran el trabajo del grupo de investigación del CIBERDEM que lidera Rafael Simó en el Hospital Universitario Vall d´Hebron - Institut de Recerca (VHIR). El Dr. Simó aborda en esta entrevista los proyectos de su equipo en todas estas áreas.

-Una de las líneas de investigación en las que se centra el trabajo de su grupo es la búsqueda de biomarcadores y nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la retinopatía diabética, ¿qué estudios tienen en marcha en esta línea?

-Los estudios en los que vamos a centrar nuestros esfuerzos en los próximos 2-3 años son los encaminados a corroborar la efectividad de diversos compuestos (i.e. péptido derivado del SOCS-1, GLP-1, inhibidores del DPP-IV) en el tratamiento de los estadios iniciales de la retinopatía diabética (RD) administrados por vía tópica ocular e investigar sus mecanismos de acción. Para el tratamiento de los estadios finales de la RD y en particular para el edema macular tenemos la prueba de concepto de que los anticuerpos anti-hemopexina inhiben la hiperpermeabilidad vascular inducida por la diabetes. Estos estudios han generado 4 patentes, una de las cuales ya ha sido licenciada.

-¿Cuáles han sido hasta el momento las principales aportaciones de su grupo en este campo?

-Hemos descubierto nuevas dianas terapéuticas basadas en el concepto de que la neurodegeneración desempeña un papel en la patogenia de la RD. Por tanto, la administración de agentes neuroprotectores puede contemplarse como una nueva estrategia en el tratamiento de esta complicación de la diabetes.

Esta aproximación al conocimiento de la fisiopatología de la RD y sus implicaciones terapéuticas es novedosa y con amplia transcendencia socio-sanitaria, por lo que no es de extrañar que los artículos publicados en revistas de alto factor de impacto hayan tenido una importante repercusión en la comunidad científica.

-Recientemente, su grupo ha participado en el desarrollo de un organ on a chip para el estudio de la retinopatía diabética, ¿cuál es la importancia de esta herramienta?

-Este modelo, que hemos desarrollado en conjunto con el grupo del CIBER-BBN  liderado por la Dra. Rosa Villa (Instituto de Microelectrónica de Barcelona. CSIC) supone un reto ya que nos va a permitir revolucionar los experimentos in vitro. Los estudios in vitro que habitualmente realizamos no reproducen bien las condiciones que ocurren en la retina donde, por ejemplo, las células endoteliales están sometidas a un flujo constante y tienen una interrelación con las células vecinas que va a condicionar significativamente su comportamiento. Mediante este sistema podremos reproducir el flujo utilizando cámaras microfluídicas y las células van a mantener la comunicación a través de su secretoma. Además la “retina-on-a-chip” nos va a permitir estudiar el efecto que ejerce un determinado estímulo no sólo en las células a las que se administra, sino en las células vecinas.

-Investigan también los mecanismos patológicos de la obesidad y de sus comorbilidades de cara al descubrimiento de nuevas dianas farmacológicas, ¿qué investigaciones están desarrollando en esta línea?

-Estamos centrados en el estudio de la acción de la sex hormone-binding globulin como agente que inhibe la lipogénesis tanto a nivel general (tratamiento de la obesidad) como a nivel hepático (tratamiento de la esteatosis hepática). Este proyecto ha generado una patente y ha recibido una ayuda FIPSE. 

-¿Cuáles han sido hasta el momento sus principales aportaciones en esta línea?

-Aparte de lo mencionado anteriormente, hemos demostrado el papel del ZAG como elemento favorecedor de la pérdida de peso que motivó una editorial en la revista Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. También cabe mencionar una línea de investigación sólida que se fundamenta en la relación entre la biogénesis mitocondrial, termogénesis, insulinresistencia y obesidad.

-Su grupo está centrando también su trabajo en el pulmón, como órgano diana de las complicaciones de la diabetes ¿cómo puede afectar la diabetes a este órgano y qué estudios están desarrollando en este campo?

-Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen unas pruebas de función respiratoria alteradas que están en relación al grado de insulinresistencia. Además los sujetos diabéticos presentan más apneas nocturnas que la población no diabética equiparada por índice de masa corporal. La optimización del control glucémico mejora de forma significativa estas alteraciones independientemente de la pérdida de peso. Por otro lado, las alteraciones de la función respiratoria y específicamente las apneas nocturnas empeoran el control glucémico, por lo que nos encontramos ante una relación bidireccional entre ambas entidades nosológicas. Estos hallazgos, entre otros, se han publicado en revistas de alto factor de impacto y como colofón hemos publicado recientemente una revisión del tema en Endocrine Reviews que es una de las revistas más prestigiosas de la especialidad. 

-También trabajan sobre cuestiones relacionadas con el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2, ¿qué estudios tienen en marcha en este campo?

-Este es un tema muy interesante y difícil de resumir en unas líneas, pero quizás el estudio más importante que actualmente estamos llevando a cabo es el denominado PRECISED. Se trata de un proyecto multidisciplinar intramural de excelencia financiado por el ISCIII liderado por el Dr. David García-Dorado (Jefe de Servicio de Cardiología de nuestro hospital) y entre sus principales objetivos se encuentra el determinar el papel de la microangiopatía diabética como factor de riesgo de la enfermedad cardiovascular. Hemos finalizado el periodo de reclutamiento y estamos analizando los resultados. Me gustaría adelantar que este estudio va a generar un avance muy importante en el conocimiento en este campo. 

-Otra de sus líneas de investigación se centra en la diabetes como factor de riesgo en la enfermedad de Alzheimer, ¿cómo afecta la diabetes al desarrollo de esta enfermedad neurodegenerativa?

-Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 presentan una prevalencia de enfermedad de Alzheimer de aproximadamente el doble que la población no diabética equiparada por edad y ajustada por factores de riesgo cardiovascular. Los mecanismos por lo que ello ocurre se están investigando por varios grupos, entre los que se encuentra el nuestro. Se trata de una línea relativamente reciente de nuestro grupo pero que ya ha dado unos frutos importantes. En estos momentos estamos centrados en identificar los mediadores moleculares comunes de vías relacionadas con la neurodegeneración que existen en cerebro y retina de sujetos con diabetes tipo 2. Además nos interesa profundizar en el concepto de la retina como “ventana del cerebro” a fin de validar exploraciones sencillas y de bajo coste en retina para evaluar el estado cognitivo de los sujetos con diabetes e identificar de forma precoz los sujetos con riesgo de desarrollar una demencia. La optimización del control metabólico con reducción de la tasa de hipoglucemias puede ser una estrategia para prevenir o retrasar la evolución del deterioro cognitivo. Precisamente el confirmar esta aseveración va a ser uno de los objetivos de nuestro grupo en los próximos años.

-Su grupo ha participado en un estudio cuyas conclusiones acaban de publicarse en el New England Journal of Medicine que proponía la combinación de sotagliflozina e insulina para mejorar la efectividad del tratamiento en diabetes tipo 1, ¿qué importancia tiene esta nueva estrategia terapéutica?

-Estos resultados son relevantes ya que nos dotan de un arma para mejorar el control glucémico sin favorecer las hipoglucemias en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 que tiene un deficiente del control metabólico. Desde mi punto de vista esta asociación será especialmente interesante en aquellos pacientes que precisen una reducción ponderal y que presenten una diabetes inestable o lábil. Sin embargo, dada la tendencia al aumento de cuerpos cetónicos se precisa de una monitorización al respecto, especialmente al inicio de la combinación terapéutica y reforzar en este sentido la educación diabetológica del paciente.