La dinámica mitocondrial representa un área de gran potencial para el desarrollo de fármacos

CIBER | jueves, 20 de julio de 2017

El grupo de investigación del CIBERDEM que lidera Antonio Zorzano en el IRB-Barcelona está centrado en la elucidación de los mecanismos implicados en el desarrollo de resistencia a la insulina y de las alteraciones asociadas a la fisiopatología de la diabetes de tipo 2. Para ello, han puesto el foco de su trabajo por un lado en el análisis de la función mitocondrial, un orgánulo central en la salud de las células, y por otro lado, en el control de calidad de las mismas. En esta entrevista, el Dr. Zorzano analiza las principales líneas de estudio de su equipo.

-¿Cómo afecta la disfunción mitocondrial al desarrollo de enfermedades metabólicas y qué hallazgos están haciendo en este campo?

-Los estudios que hemos desarrollado en los últimos años han revelado la profunda implicación de la morfología de las mitocondrias en la manera como éstas funcionan. En particular, estos estudios nos indican la existencia de multitud de mecanismos diferentes asociados al control de la fusión mitocondrial, proceso por el cual mitocondrias vecinas se fusionan y se elongan. Todos estos estudios son relevantes porque nos indican nuevas estrategias en el diseño de terapias contra las enfermedades metabólicas.

-Acaba de publicarse un trabajo de investigación, que usted codirige junto al Dr. Marc Claret –del grupo del CIBERDEM en el IDIBAPS– , en el que revelan la conexión entre las neuronas POMC del hipotálamo y la liberación de insulina por parte del páncreas, ¿qué papel tienen estas neuronas y qué tipo de alteración se produce en las mismas?

-Las células POMC del hipotálamo juegan un papel crucial en el control de la ingesta. Estas células sintetizan la molécula proopiomelanocortina (POMC) precursora de péptidos activos como la hormona estimulante del melanocito (α-MSH). El péptido α-MSH se segrega por parte de las neuronas hipotalámicas POMC en respuesta a la leptina lo que conduce a la disminución  del apetito. En este sentido, los estudios publicados recientemente nos indican que la proteína Mfn1 es esencial en el control a distancia de la secreción pancreática de la insulina. Así, hemos detectado que la pérdida de Mfn1 en neuronas POMC provoca una reducida secreción pancreática de insulina como consecuencia de alteraciones en el funcionamiento del sistema nervioso simpático.

-¿Cómo afecta la alteración de este mecanismo al desarrollo de diabetes?

-Una situación como la descrita anteriormente, es decir, una deficiente expresión de Mfn1 en células POMC promoverá una menor capacidad de secreción de insulina y, en principio, una mayor susceptibilidad al desarrollo de diabetes en condiciones de estrés nutricional.

-¿Qué puertas abren estos hallazgos para el desarrollo de nuevas terapias para la diabetes?

-Estos resultados nos permiten desarrollar el concepto de que la célula beta-pancreática está regulada no sólo a través de factores autocrinos, paracrinos o endocrinos así como de factores nutricionales, sino además por la actividad del sistema simpático. Lo sorprendente de nuestros hallazgos es el hecho de que la expresión de mfn1 es clave en el mantenimiento de una actividad simpática acorde con la secreción de la célula beta del páncreas. 

-Investigadores de su grupo ya habían participado en otro estudio que relacionaba alteraciones en este tipo de neuronas POMC con el aumento de la cantidad de glucosa que produce el hígado, ¿qué mecanismo se daba en este caso?

-Estudios del laboratorio de Marc Claret habían reportado que la deficiencia en la proteína Mitofusina-2 (Mfn2) en neuronas POMC promueve, a través de un efecto distal, un incremento en la velocidad de producción de glucosa por parte del hígado. En ese caso concreto, el mecanismo era debido a una aumentada actividad de gluconeogénesis hepática secundaria a una deficiencia en la producción del péptido  α-MSH como se comentó anteriormente.

-Su grupo ha demostrado también recientemente el papel de la proteína Mitofusina 2 en la pérdida de músculo esquelético y su relación con la resistencia a la insulina, ¿qué conclusiones arroja el estudio que han realizado?

-En efecto, hemos descrito recientemente que la proteína de fusión Mitofusina-2 (o Mfn2) se reprime durante el envejecimiento en el ratón. Además, esta proteína parece jugar un papel relevante en la pérdida de masa muscular de manera que ratones transgénicos que no expresan Mfn2 específicamente en el músculo presentan atrofia muscular. Estos resultados así como otros anteriores que relacionan la pérdida de Mfn2 con resistencia a la insulina nos permiten proponer la utilización de activadores de Mfn2 en el tratamiento de condiciones tales como resistencia a la insulina o la prevención de alteraciones asociadas al envejecimiento.

-También han relacionado otra proteína mitocondrial, Mfn1, con la resistencia a la insulina, ¿qué hallazgos han reportado al respecto?

-La biología de las proteínas Mfn2 y Mfn1 muestra una cierta complejidad. Así, mientras que la deficiencia en Mfn2 específica del hígado conduce a resistencia a la insulina, la situación es opuesta cuando se induce deficiencia en Mfn1. Creemos que la deficiencia en Mfn1 induce una potente adaptación que consiste en el aumento en la actividad de la respiración mitocondrial, lo cual comporta una serie de consecuencias entre las cuales se incluye la protección a la resistencia a la insulina. Este escenario requiere de un análisis pormenorizado de los mecanismos moleculares implicados, lo que estamos haciendo en este momento.

-¿Qué papel podría decirse que juegan las proteínas implicadas en la dinámica mitocondrial sobre el desarrollo de enfermedades metabólicas?

-Existen enfermedades humanas consecuencia de la existencia de mutaciones en genes que codifican para proteínas de la dinámica mitocondrial. Así, mutaciones en el gen OPA1 conducen a atrofia óptica autosómica dominante, en ocasiones asociado a un síndrome multisistémico que incluye miopatía. Por otro lado, mutaciones en el gen MFN2 conducen a una neuropatía periférica que se conocer como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 2A. Además de su papel en ciertas enfermedades genéticas, existen fuertes evidencias que sugieren la participación de la proteína Mfn2 en la fisiopatología de la diabetes de tipo 2.

-¿Permitirán los estudios en este campo dar con nuevas dianas terapéuticas a partir de las que desarrollar nuevos tratamientos para las enfermedades metabólicas?

-Existe aceptación por parte de los investigadores del campo de que la dinámica mitocondrial representa un área de gran potencial para el desarrollo de fármacos. Nuestro laboratorio ha iniciado estudios con el objeto de identificar moléculas que se comporten como activadoras de algunas de las proteínas que hemos estado comentando. Por otro lado, empresas farmaceúticas, con recursos infinitamente superiores a los nuestros, también han iniciado la búsqueda de compuestos con características similares, de manera que es cuestión de tiempo que se obtengan moléculas de potencial interés en clínica.

-En cuanto a nuevas terapias, su grupo ha demostrado que la proteína neuregulina funciona como antidiabético, ¿en qué se basa esta propiedad?

-La Dra. Anna Gumà ha sido la investigadora de nuestro equipo que documentó el potente papel de las neuregulinas sobre el metabolismo. Sus observaciones clave en este sentido son, por un lado, que estas moléculas son segregadas por ciertos tejidos como es el caso del músculo esquelético, y por otro lado, que las neuregulinas ejercen poderosos efectos metabólicos y aumentan la sensibilidad a la insulina. En consecuencia, parece de innegable valor continuar este estudio con el objeto de explorar su potencial aplicación en terapia.  

-También tienen en marcha un estudio sobre la deficiente capacidad de diferenciación de los adipocitos en la obesidad, ¿cómo avanza esta investigación?

-En este momento hemos iniciado estudios en colaboración con los Dres. Joan Vendrell y Sonia Fernández-Veledo del Hospital Joan XXIII de Tarragona con el objeto de identificar el papel de proteínas clave de autofagia sobre la actividad de las células madre del tejido adiposo. No obstante, estamos en una fase incipiente aunque muy estimulante.

-Por último, me gustaría preguntarle por el proyecto INFLAMES, sobre el papel de la inflamación crónica en la diabetes tipo 2, la obesidad o la enfermedad de Crohn, ¿cómo avanza el proyecto?

-En este momento el consorcio INFLAMES está funcionando con actividad plena, y presentaremos nuestras conclusiones durante los próximos meses. Ha sido una experiencia muy interesante la puesta en marcha de un consorcio en la que investigadores clínicos, básicos y epidemiólogos se han orientado a un objetivo común, y espero que ese tipo acciones de se puedan repetir en el futuro.