Un equipo de investigadores, liderados por Fátima Bosch, jefa de grupo del CIBERDEM en la Universidad Autònoma de Barcelona (UAB), ha conseguido curar en ratones la obesidad y la diabetes tipo 2 mediante terapia génica. Los resultados se han publicado en EMBO Molecular Medicine.
Con la introducción, en una sola inyección, de un vector viral adenoasociado (AAV) que transporte el gen del FGF21 (Fibroblast Growth Factor 21), que permita la manipulación genética del hígado, del tejido adiposo o del músculo esquelético, el animal produce de manera contínua la proteína FGF21. Se trata de una hormona secretada de forma natural por varios órganos que actúa en muchos tejidos para regular el funcionamiento correcto a nivel energético. Al inducir su producción mediante terapia génica, el animal reduce su peso y también la resistencia a la insulina que provoca el desarrollo de la diabetes tipo 2.
En el caso de la obesidad, la terapia ha sido probada con éxito en dos modelos de la enfermedad, inducida tanto genéticamente como por la dieta. Además, los científicos han observado que administrar la terapia génica en individuos sanos provoca un envejecimiento más saludable y los protege del sobrepeso y de la resistencia a la insulina asociados a la edad.
Tras el tratamiento con AAV-FGF21, y durante el año y medio en que se ha hecho seguimiento de los animales, los ratones han disminuido de peso y han reducido la acumulación de grasa y la inflamación en el tejido adiposo; se ha contrarrestado el depósito de grasa (esteatosis), la inflamación y la fibrosis en el hígado (NASH); mientras han incrementado la sensibilidad a la insulina y la salud general al envejecer, sin observarse ningún efecto secundario.
Los resultados se han reproducido manipulando genéticamente diversos tejidos para que produzcan la proteína FGF21, ya sea el hígado, el tejido adiposo o el músculo. "Esto da una flexibilidad muy grande a la terapia, ya que permite seleccionar cada vez el tejido más apropiado y en caso de que alguna complicación impida manipular alguno de los tejidos, se puede aplicar a cualquiera de los otros. Cuando alguno de estos tejidos produce la proteína FGF21 y la secreta a la circulación sanguínea, ésta la distribuye por todo el cuerpo", afirma Fátima Bosch, directora del estudio.
Los investigadores destacan la importancia de estos resultados, porque "la prevalencia de la diabetes tipo 2 y de la obesidad está incrementando de manera alarmante en todo el mundo", recuerda la investigadora de la UAB y coautora del estudio Claudia Jambrina. La obesidad incrementa el riesgo de mortalidad y representa un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares, inmunitarias, la hipertensión, la artritis, enfermedades neurodegenerativas y algunos tipos de cáncer.
"Es la primera vez que se logra contrarrestar la obesidad y la resistencia a la insulina a largo plazo mediante la administración de una sola sesión de terapia génica en el modelo animal que más se parece a la obesidad y a la diabetes tipo 2 de los humanos", explica la primera firmante del artículo, la investigadora de la UAB Verónica Jiménez. "Los resultados demuestran que es una terapia segura y eficaz".
Los resultados también muestran cómo la administración de la terapia génica tiene, además, un efecto protector contra el riesgo de formación de tumores cuando el hígado está sometido a una dieta hipercalórica durante mucho tiempo.
La proteína FGF21 administrada al organismo mediante terapias convencionales tiene una vida media muy corta. Por este motivo, investigadores estadounidenses ya han realizado ensayos clínicos en humanos para comprobar el efecto de otras proteínas análogas a la hormona FGF21 y los resultados han sido prometedores, pero requieren administraciones periódicas de la terapia y pueden conllevar problemas inmunológicos, ya que el cuerpo puede no reconocer estas proteínas como propias. Los vectores de terapia génica utilizados por el equipo de la Dra. Bosch, en cambio, inducen en ratones la producción de la misma hormona FGF21 que el cuerpo ya produce de manera natural, a lo largo de años, con una sola administración y sin producir complicaciones secundarias.
Para Fátima Bosch el siguiente paso será "probar esta terapia en animales más grandes para, después, comenzar con los ensayos clínicos en pacientes". La terapia génica mediante la utilización de vectores virales adenoasociados ha sido aprobada en Europa y en EEUU para el tratamiento de diferentes enfermedades por su eficacia y seguridad, y cuenta con mucha experiencia clínica con aplicaciones en el hígado y en el músculo, por lo que "la terapia propuesta en esta investigación constituye la base para futuros ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedades metabólicas en humanos", concluye Bosch.
La investigación ha sido desarrollada por investigadores del Centro de Biología Animal y Terapia Génica (CBATEG) y los Departamentos de Bioquímica y Biología Molecular y de Sanidad y Anatomía Animal de la Universitat Autònoma de Barcelona y del CIBERDEM.
Artículo de referencia:
Veronica Jimenez, Claudia Jambrina, Estefania Casana, Victor Sacristan, Sergio Muñoz, Sara Darriba, Jordi Rodó, Cristina Mallol, Miquel Garcia, Xavier León, Sara Marcó, Albert Ribera, Ivet Elias, Alba Casellas, Ignasi Grass, Gemma Elias, Tura Ferré, Sandra Motas, Sylvie Franckhauser, Franscisca Mulero, Marc Navarro, Virginia Haurigot, Jesus Ruberte and Fatima Bosch. FGF21 gene therapy as treatment for obesity and insulin resistance, EMBO Molecular Medicine. DOI: 10.15252/emmm.201708791
