Hemos comenzado a investigar si la diabetes constituye un factor de riesgo importante sobre la vulnerabilidad neuronal en relación con procesos neurodegenerativos

-Una de sus líneas esenciales de investigación se centra en el estudio de los mecanismos que regulan la expresión génica y su relación con el desarrollo de la diabetes…

-Efectivamente, en este sentido hemos dedicado especial atención desde hace varios años al estudio de un factor de transcripción denominado Alx3 que se expresa en las células de los islotes pancreáticos. Uno de nuestros hallazgos iniciales más importantes fue la constatación de que Alx3 es importante para el mantenimiento de la supervivencia celular en los islotes a largo plazo, de tal forma que cuando se inactiva se produce un incremento paulatino de muerte celular que termina por disminuir el tamaño de los islotes, comprometiendo así el control de la glucemia. Independientemente, observamos que Alx3 participa en la regulación de la expresión del gen de insulina en las células beta, potenciando la actividad de otros factores como Beta2 y E47, y coordinadamente reprime la expresión de glucagón en las células alfa.

-Recientemente acaban de publicar un trabajo en el que relacionan el factor de transcripción Alx3 como clave para proteger al feto durante la gestación de las malformaciones que pudiera causar la diabetes materna, ¿cómo funciona este mecanismo de defensa?

-Este trabajo está relacionado con otro aspecto importante de Alx3, que es su expresión en las células mesenquimales de los embriones durante el desarrollo, especialmente en el primordio craneofacial, que es fundamental para el cierre del tubo neural y para el desarrollo de los huesos que forman la cara y el cráneo. Durante la gestación en madres diabéticas el incremento del riesgo de malformaciones congénitas se debe en parte a que la hiperglucemia de origen materno produce estrés oxidativo elevado en las células embrionarias. Nuestros estudios pusieron de manifiesto que Alx3 actúa como un sensor de glucosa que aumenta sus niveles de expresión en los embriones en respuesta a la hiperglucemia materna. Este incremento favorece la estimulación por Alx3 de la expresión de FOXO1, que a su vez estimula coordinadamente la expresión de genes que codifican enzimas que eliminan los radicales libres que producen el estrés oxidativo. Por tanto, Alx3 desempeña un papel fundamental en la defensa de los embriones contra el estrés oxidativo producido por la diabetes de las madres gestantes, lo cual explica que en un modelo de ratón, la incidencia de malformaciones congénitas severas durante la gestación de madres diabéticas sea relativamente elevada cuando no funciona Alx3.

-Su grupo también relacionó en una investigación anterior la interferencia de Alx3 con la producción de glucagón, ¿qué conclusiones obtuvieron de estos trabajos y qué relevancia tienen estos resultados? ¿Cuál es su importancia en la comprensión de los mecanismos de la diabetes o que conducen a su desarrollo?

-La represión de la expresión del gen de glucagón por Alx3 también está en relación con su papel como sensor de glucosa. En condiciones normales, los niveles altos de glucosa en sangre inhiben la secreción de glucagón. Sin embargo, en muchos pacientes diabéticos esto no ocurre, de manera que pueden detectarse niveles altos de glucagón en sangre incluso en situaciones de hiperglucemia. Nuestros estudios demostraron que, de igual forma que ocurre en los embriones antes mencionados, la hiperglucemia produce un aumento de la expresión de Alx3 en las células alfa de los islotes pancreáticos. Ello favorece la interacción de Alx3 con Pax6, que es un potente factor de transcripción importante para el mantenimiento de la expresión del gen de glucagón. Al interaccionar con Pax6, se genera un heterodímero que no tiene capacidad de unión al promotor de glucagón, por lo cual lo que en realidad ocurre es que Alx3 secuestra a Pax6 y de esa manera la expresión de glucagón disminuye. 

-¿Qué aplicaciones clínicas o nuevos desarrollos terapéuticos podrían derivarse de estos hallazgos?

-Estamos aún en estadios relativamente tempranos de la investigación para poder hablar de posibles aplicaciones clínicas. Es importante tener en cuenta que el papel que desempeña Alx3 como regulador de la expresión génica en el páncreas aún no se ha confirmado en humanos, aunque se han detectado mutaciones que producen displasias frontonasales congénitas, pero son raras y no hay evidencias de que los pacientes afectados sean diabéticos. Desde un punto de vista teórico, es posible plantear la hipótesis según la cual un defecto en los mecanismos por los que Alx3 funciona como sensor de glucosa en el páncreas podría contribuir a la etiopatogenia de la diabetes. En la actualidad desconocemos cuáles son esos mecanismos, pero es posible que en un futuro puedan constituir un área de interés desde el punto de vista clínico.

-Su grupo también centra otra de sus líneas de investigación en el estudio de los mecanismos reguladores de la ingesta y el metabolismo energético a nivel del sistema nervioso central, ¿qué investigaciones realizan en este campo y qué resultados han obtenido hasta el momento?

-Esta es un área de investigación en la que hemos comenzado a trabajar más recientemente pero que ha generado resultados ciertamente interesantes que acabamos de enviar a publicar. Hemos estudiado aspectos relacionados con la importancia del núcleo supraquiasmático del hipotálamo en la regulación de la ingesta y el metabolismo energético. En este núcleo reside el reloj biológico central que sincroniza la actividad y la fisiología del organismo siguiendo un ritmo circadiano. Este ritmo es importante para adaptar de manera óptima la captación y almacenamiento de nutrientes con el balance energético según varían cíclicamente los periodos de luz y oscuridad. Existen estudios que indican que las alteraciones de estos ritmos, por ejemplo en personas que realizan su trabajo en turno de noche, aumenta el riesgo de padecer obesidad y diabetes. Nuestros resultados utilizando un modelo de ratón muestran que si las conexiones entre la retina y el núcleo supraquiasmático no se establecen durante el desarrollo embrionario, éste no pone en marcha el mecanismo molecular que activa el reloj biológico y por lo tanto no ejerce su función como sincronizador central. En consecuencia, estos ratones muestran alteraciones importantes en sus parámetros metabólicos y en sus patrones de ingesta y actividad, que transcurren de manera completamente acíclica.

-En esta línea también han descrito la implicación de Alx3 en la regulación de la ingesta, ¿qué mecanismos actúan en este caso?

-Esta línea la iniciamos tras observar que la carencia de Alx3 se acompaña de una pequeña pero significativa reducción en la ingesta. Ello nos llevó a constatar que Alx3 se expresa en neuronas hipotalámicas del núcleo arcuado, en las que parece participar en la regulación de la expresión de POMC, que es importante en el control de la cantidad de alimento ingerido por el organismo. Es posible que la presencia de Alx3 en el hipotálamo esté relacionada también con las alteraciones en el metabolismo energético que hemos observado cuando Alx3 carece de actividad.

-¿Tienen abiertas otras líneas de trabajo derivadas de la actividad de Alx3 y su implicación en alteraciones de la diabetes?

-En relación con los trabajos mencionados en la pregunta anterior, detectamos que la observada reducción en la ingesta paradójicamente no se acompaña de una reducción en el peso corporal. Ello es debido, según hemos determinado recientemente, a un desbalance en la proporción del tejido adiposo con respecto a la masa corporal total, lo cual nos ha puesto sobre la pista de la posible existencia de defectos en el metabolismo lipídico. En este sentido hemos iniciado una colaboración con el grupo de la Dra. Sonia Fernández Veledo de la Universidad Rovira i Virgili de Tarragona para investigar el posible papel de Alx3 en el tejido adiposo.

-Su grupo ha participado en el proyecto de investigación interno del CIBERDEM IODURE, ¿en qué consiste este proyecto y en qué aspectos se ha centrado el trabajo de su equipo?

-El proyecto IODURE, ya finalizado, tenía como objetivo investigar la regulación de la homeostasis metabólica a nivel del sistema nervioso central, especialmente en aspectos relacionados con la presencia de obesidad y diabetes por un lado, y de desnutrición por otro. El trabajo se realizó mediante la colaboración consorciada de varios investigadores básicos y clínicos, y para nosotros fue especialmente relevante porque nos puso por primera vez sobre la pista del posible papel regulador de Alx3 en el hipotálamo.

-¿Tienen alguna otra línea de investigación que relacione las alteraciones metabólicas y el sistema nervioso central?

-Sí. Hemos iniciado estudios en los que investigamos si la diabetes constituye un factor de riesgo importante sobre la vulnerabilidad neuronal en relación con procesos neurodegenerativos. Aún estamos en fases preliminares de estos estudios, pero estamos obteniendo resultados muy prometedores.