La citocina GDF15, una prometedora diana terapéutica contra la diabetes tipo 2

De izquierda a derecha: Emma Barroso, Marta Montori, David Aguilar-Recarte, Xavier Palomer, Lucía Peña, Gaia Botteri, Manuel Vázquez-Carrera, Mohammad Zarei y Javier Pizarro Delgado.
Universitat de Barcelona | miércoles, 19 de octubre de 2022

Un equipo dirigido por el catedrático Manuel Vázquez-Carrera, jefe de grupo del CIBERDEM en el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), ha redactado un artículo de revisión sobre el factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF15) —una proteína que se expresa en condiciones de estrés fisiológico— y su potencial impacto en el tratamiento de la diabetes tipo 2. El trabajo, publicado en la revista Trends in Endocrinology and Metabolism, recoge las investigaciones más recientes sobre el funcionamiento de esta citocina, que se consolida como una potencial diana terapéutica contra la enfermedad mencionada.

«Esta revisión recoge las últimas novedades sobres los efectos metabólicos de GDF15 en el contexto de la diabetes de tipo 2, que suponen un giro importante respecto a lo que se conocía hasta ahora. Los hallazgos en modelos animales son especialmente alentadores e indican que las terapias basadas en el GDF15 son prometedoras para el tratamiento de esta enfermedad, aunque son necesarios estudios clínicos en humanos para confirmarlo», destaca Manuel Vázquez-Carrera, que también es investigador del Instituto de Investigación de Sant Joan de Déu (IRSJD) y del CIBERDEM.

Efectos beneficiosos sobre el metabolismo

La diabetes de tipo 2 es un trastorno metabólico complejo caracterizado principalmente por una cantidad excesiva de glucosa en la sangre a causa de la incapacidad del cuerpo de producir insulina o de usarla correctamente. En situaciones de estrés de orgánulos intracelulares como las que provocan esta y otras enfermedades, las células secretan citocinas sensibles al estrés —como GDF15—, que activan mecanismos para contrarrestar procesos como la inflamación o la resistencia a la insulina.

Estudios recientes han demostrado que estos efectos beneficiosos sobre el metabolismo se producen a través de la activación del receptor GFRAL en el cerebro: una vez activado, se reduce la ingesta y, en consecuencia, se produce una pérdida de peso que reduce la obesidad y mejora enfermedades asociadas como la diabetes de tipo 2. Sin embargo, nuevas evidencias recogidas en esta revisión indican que la citocina GDF15 puede tener mediados para otros receptores periféricos que también contribuyen a mejorar las alteraciones metabólicas.

«Hasta ahora se pensaba que los efectos del GDF15 eran mediados exclusivamente por este receptor central GFRAL con una expresión restringida a las neuronas del área postrema y el núcleo del tracto solitario, regiones del cerebro implicadas en el control del hambre y la regulación del peso corporal», explica el investigador. «Ahora se ha demostrado que el GDF15 tiene efectos beneficiosos como el aumento de la termogénesis, el catabolismo de los lípidos y la fosforilación oxidativa mitocondrial independientemente de los cambios en la ingesta de alimentos, cosa que sugiere que el GDF15 también podría ejercer sus efectos a través de receptores diferentes de GFRAL e independientemente de la reducción del hambre».

Según los investigadores, el descubrimiento de los potenciales receptores periféricos responsables de estos efectos metabólicos del GDF15 pueden «ayudar a conocer mejor cómo actúa esta citocina del estrés y facilitar su modulación farmacológica».

Vía alternativa del metabolismo

En esta línea, el equipo de Manuel Vázquez-Carrera ha hecho avances importantes respecto al funcionamiento del GDF15 en el metabolismo. En un estudio previo descubrió que esta citocina activa la cinasa AMPK, que regula muchos procesos relacionados con el metabolismo energético celular como el aumento de la captación de glucosa y de la oxidación de ácidos grasos, el incremento de la capacidad oxidativa mitocondrial o la mejora de la sensibilidad a la insulina. Esta activación se produce de manera independiente al receptor GFRAL del cerebro, y muestra una vía alternativa del metabolismo energético regulada por GDF15.

«Esta cinasa es una reguladora clave del metabolismo y es una diana terapéutica fundamental para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, ya que la metformina, fármaco de primera elección terapéutica para esta enfermedad, activa la AMPK. Estos resultados parecen indicar que parte de los efectos antidiabéticos de la GDF15 podrían ser mediados por la activación de la AMPK», destaca el investigador.

Nuevos retos terapéuticos

La función del GDF15 como supresor del hambre y regulador del metabolismo energético ha abierto la puerta a la posibilidad de administrar farmacológicamente el GDF15 para tratar la diabetes de tipo 2. Sin embargo, los investigadores avisan que las propiedades farmacocinéticas y fisicoquímicas del GDF15 presentan diversos retos para su desarrollo como fármaco, como por ejemplo la corta vida media cuando se administra de forma subcutánea o algunos efectos adversos.

Estos obstáculos han hecho que se desarrollen análogos del GDF15, es decir, compuestos químicos estructuralmente similares que tienen como objetivo mejorar la eficiencia y la farmacocinética del GDF15 para el tratamiento de la diabetes. «De hecho, algunos de estos aspectos análogos del GDF15 ya han entrado en ensayos clínicos», destacan los investigadores del estudio.

Otra potencial estrategia terapéutica ha surgido del descubrimiento reciente de los efectos de la MT1-MMP, un tipo de proteína capaz de suprimir el impacto sobre el hambre del GDF15 en el contexto de la obesidad. «Este descubrimiento abre la puerta a diseñar inhibidores de la MT1-MMP para potenciar la vía GDF15-GFRAL y sus efectos para reducir el hambre. Por lo tanto, los pasos que se deberán hacer en un futuro irán encaminados a determinar la eficacia y seguridad del GDF15, o de posibles análogos o inductores de esta citocina», concluye.

Artículo de referencia:

Aguilar-Recarte, D.; Emma Barroso, E.; Palomer, X.; Wahli, W.; Vázquez-Carrera, M. «Knocking on GDF15’s door for the treatment of type 2 diabetes mellitus». Trends in Endocrinology and Metabolism, septiembre de 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tem.2022.08.004