Lluís Masana: "Hemos desarrollado técnicas diagnósticas avanzadas del metabolismo lipídico"

Lluís Masana, jefe de grupo del CIBERDEM en el Instituto de Investigación Sanitaria Pere Virgili
CIBER | martes, 2 de octubre de 2018

Las enfermedades cardiovasculares causan más de la mitad de las muertes de los pacientes con diabetes. Las más frecuentes son aquellas que tienen como base la arteriosclerosis, es decir la degeneración lipídica e inflamatoria de la pared arterial. En la actualidad existen terapias muy eficaces para reducir las concentraciones de LDL que son las efectoras directas del daño vascular. A pesar de ello, persiste un elevado riesgo residual en los pacientes con diabetes. Este riesgo parece mediado, entre otros factores, por alteraciones cualitativas de las lipoproteínas. Este es el campo de estudio del grupo que lidera Lluís Masana en el Instituto de Investigación Sanitaria Pere Virgili, cuya línea de investigación está centrada en las alteraciones del metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas. “Abordar de forma eficiente el riesgo residual de pacientes con diabetes que consiguen controlar los factores de riesgo clásico es un reto clínico de primera magnitud”, explica el investigador.

-Su grupo de investigación tiene como línea fundamental el estudio del metabolismo lipídico y su relación con el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, ¿qué estudios desarrollan sobre factores de riesgo específico en el paciente diabético?

-La diabetes afecta de forma muy severa el metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas. Los pacientes diabéticos tienen importantes alteraciones lipídicas que en muchas ocasiones no son detectadas por las pruebas clínicas habituales. Por otro lado, hay ciertas alteraciones de los lípidos que afectan el metabolismo de la insulina, modificando su secreción o provocando resistencia a la insulina. Nuestro grupo ha participado en el desarrollo de técnicas diagnósticas avanzadas del metabolismo lipídico como el uso de resonancia magnética en plasma que permiten detectar trastornos cualitativos de las lipoproteínas muy habituales en los pacientes con diabetes. También estudiamos la implicación de moléculas que participan en el transporte intracelular de los ácidos grasos como efectoras de alteraciones en la fisiología de la insulina, con el objetivo de definir nuevos biomarcadores del pronóstico de la enfermedad y nuevas dianas terapéuticas. 

-Estudian la conexión patogénica entre obesidad, dislipemia aterógena y diabetes, ¿qué cuestiones centran su estudio en torno a los mecanismos de desarrollo de enfermedad causados por estos factores de riesgo?

-La obesidad es un claro factor predisponente de la diabetes tipo 2. Por ello, la actual epidemia de obesidad redunda en un incremento significativo de la prevalencia de diabetes. Es obvio que el primer objetivo para detener este bucle entre obesidad y diabetes es evitar la primera de ellas. Sin embargo, es de gran interés conocer por qué la obesidad genera diabetes. El tejido adiposo es la reserva lipídica de nuestro organismo y en situación de anormalidad como la obesidad secreta sustancias que transmiten a los tejidos periféricos, como el hígado, páncreas o musculo, señales que pueden provocar malfunción de la insulina. La dislipemia aterógena es un reflejo de esta alteración lipídica y a ella se asocian trastornos metabólicos que actúan de mediadores sobre otros tejidos. Así, hemos comprobado que la dislipemia aterógena se asocia a LDL más pequeñas y en mayor número que propician un mayor riesgo vascular, y también a la hipersecreción hacia el plasma de las proteínas que transportan ácidos grasos en el citoplasma (FABP4) y que colaboran en la inducción de estrés del retículo endoplásmico de los principales tejidos asociados a la patogenia de la diabetes induciendo resistencia a la insulina.

-También estudian la interacción entre los determinantes genéticos de las alteraciones lipídicas, la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular, y los factores derivados del estilo de vida y la dieta…

-La obesidad, la dislipemia, la diabetes y la enfermedad cardiovascular arteriosclerosa son el resultado de la interacción entre determinantes genéticos y ambientales. Nosotros hemos investigado el impacto de algunas variantes genéticas y epigenéticas asociadas a dislipemia y su impacto sobre la diabetes o la enfermedad cardiovascular. En la actualidad, uno de nuestros investigadores, el Dr. Jordi Merino, está realizando una estancia en la Universidad de Harvard en Boston, gracias a un proyecto Europeo Marie-Curie, en el que está desarrollando la metodología para investigar estas correlaciones en base al manejo y estudio de big data que han de permitir abocar luz en dichas relaciones.

-Uno de los estudios desarrollados por su grupo reportaba que la estructura de las lipoproteínas en personas con diabetes tipo 2 las predispone a un mayor riesgo cardiovascular, ¿qué mecanismos determinan este mayor riesgo?

-Cuando se habla de lípidos y enfermedad cardiovascular asociamos la elevación de colesterol a los efectos vasculares. Los pacientes afectos de diabetes no suelen caracterizarse por unas cifras de colesterol llamativamente elevadas que justifiquen el incremento de riesgo de esta población. La clave de esta aparente paradoja hay que buscarla no en las alteraciones cuantitativas (más colesterol), sino cualitativas. La diabetes aumenta la lipolisis en el tejido adiposo lo que permite un mayor flujo de ácidos grasos al hígado y como consecuencia una mayor síntesis de lipoproteínas y triglicéridos. Esta situación determina una alteración en las partículas HDL, que dejar de funcionar adecuadamente para retirar los acúmulos vasculares de colesterol y además condiciona unas LDL más pequeñas y densas que son mucho más aterógenas. Estas alteraciones se pueden ahora detectar mediante las técnicas de resonancia nuclear magnética del plasma. Una detección precoz de este estado hiperaterógeno ha de facilitar un tratamiento más intenso y precoz en estas situaciones. 

-Usted coordinó el estudio LOWHDL que estudia las particularidades de los niveles de colesterol HDL y LDL en el riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos, ¿cuál es la importancia de este estudio en las estrategias de prevención y el manejo terapéutico de los pacientes diabéticos?

-Las HDL se consideraban partículas lipoproteicas protectoras. Los pacientes afectos de diabetes tienen unas concentraciones bajas de estas lipoproteínas. Sin embargo los tratamientos con fármacos que en principio elevan las HDL no han mostrado efectos en la reducción del riesgo cardiovascular. Nuestra hipótesis en el estudio LOWHDL fue que aparte de la reducción de partículas HDL de los pacientes con diabetes, éstas tenían alteraciones estructurales que impedían que su función fuera adecuada. Pudimos confirmar la hipótesis y además observamos que el tratamiento habitual, si bien incrementaba las HDL, no era capaz de corregir dichas alteraciones estructurales por lo que su función no mejoraba. Estos resultados obligan a la búsqueda de estrategias terapéuticas alternativas.

-Han colaborado en el desarrollo de sistemas de análisis lipídico avanzado para la mejor predicción del desarrollo de diabetes tipo 2 y de eventos cardiovasculares, ¿qué avances pueden derivarse de estos trabajos?

-En los últimos años hemos colaborado en el desarrollo de técnicas basadas en la resonancia nuclear magnética para la mejor evaluación del metabolismo lipídico. Esta metodología ha sido patentada y está siendo comercializada por una spin-off (Biosfer Teslab) surgida de nuestro grupo. Esta metodología permite determinar el colesterol y triglicéridos de tres familias lipoproteicas (VLDL, LDL, HDL) y tres subclases dentro de cada una de ellas, en total nueve subfracciones. Además determina el tamaño y el número de cada subclase. Comparado con el uso actual de dos parámetros para determinar la situación del metabolismo lipídico (colesterol y triglicéridos), esta nueva herramienta representa un avance hacia el futuro en el conocimiento del metabolismo de las lipoproteínas.