El tratamiento oral con una chaperona consigue reducir la hiperglicemia y los depósitos de amiloide pancreáticos en ratones obesos diabéticos

Grupo de investigadores del CIBERDEM-IDIBAPS
CIBER | miércoles, 21 de julio de 2021

El fallo de las células beta pancreáticas es un proceso clave en el desarrollo y la progresión de la diabetes tipo 2 (DM2). Un estudio realizado por investigadores del CIBERDEM y del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) ha permitido identificar una nueva acción terapéutica de la chaperona química 4-fenilbutirato (4-PBA) en un modelo de ratón de obesidad y DM2. Los resultados del estudio, dirigido por Anna Novials, jefa de grupo del CIBERDEM, y por Joan-Marc Servitja, han sido publicados en la revista Scientific Reports, siendo Sara de Pablo la primera firmante.

Hemos demostrado que el tratamiento oral con 4-PBA conlleva una reducción marcada de la hiperglucemia y reduce los depósitos de amiloide en ratones obesos y diabéticos” explica Joan-Marc Servitja, investigador del CIBERDEM y del IDIBAPS. “Este tratamiento tiene la ventaja de que esta molécula se puede administrar por vía oral, tiene un coste reducido, y ya ha sido aprobado para uso clínico en los trastornos del ciclo de la urea y la fibrosis quística, presentando un perfil de seguridad a largo plazo” añade Servitja. Así, los autores del trabajo apuntan al potencial terapéutico de las chaperonas químicas para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Los depósitos de amiloide en los islotes pancreáticos, formados principalmente por la agregación de IAPP (Islet amyloid polypeptide), también conocido como amilina, se han asociado con la pérdida de la masa y función de las células beta pancreáticas y son una característica patológica de la DM2. Debido a que la amilina de ratón no se agrega, el estudio de los depósitos de amiloide in vivo debe realizarse en animales transgénicos que sobreexpresan la forma humana de IAPP en células beta (hIAPP).

"Estos animales presentan una secreción deficiente de insulina acompañada de intolerancia a la glucosa, incluso en ausencia de depósitos de amiloide" explica Anna Novials, jefa de grupo del CIBERDEM en el IDIBAPS. “Estudios previos de nuestro grupo demostraron que esta intolerancia se puede evitar mediante el tratamiento oral con la chaperona 4-fenilbutirato (4-PBA)” añade la Dra. Novials. Las chaperonas son moléculas que se unen a proteínas y facilitan su correcto plegamiento. Existen varias proteínas que ejercen esta función chaperona en los organismos, y también se han descubierto varias moléculas pequeñas que ejercen una acción chaperona, conocidas como chaperonas químicas, entre las que se encuentra el 4-PBA.

El tratamiento con 4-fenilbutirato redujo la hiperglucemia severa en ratones obesos

Trabajos anteriores del equipo de la Dra. Novials llevaron a los investigadores a preguntarse si la chaperona química 4-PBA también podría prevenir la hiperglicemia y la deposición de amiloide en un modelo severo de DM2 y obesidad. Para ello, cruzaron ratones hIAPP con un modelo de ratón de obesidad conocido como Avy (del inglés, agouti viable yellow).

Los ratones originados con este cruce (Avy-hIAPP) ya presentaban hiperglicemia en ayunas y una elevada intolerancia a la glucosa a las 8 semanas de edad, cuando se inició el tratamiento con 4-PBA durante 10 semanas. Al finalizar este periodo, los ratones Avy-hIAPP no tratados presentaron un empeoramiento de la hiperglicemia en condiciones de ayuno y de la intolerancia a la glucosa, una elevada hiperinsulinemia y la aparición de depósitos de amiloide en los islotes pancreáticos. En cambio, el tratamiento con 4-PBA redujo de forma muy significativa la hiperglucemia severa observada en ratones obesos Avy-hIAPP, al mismo tiempo que llevó a una disminución de la hiperinsulinemia y de la prevalencia y la gravedad de la deposición de amiloide en los islotes pancreáticos” concluyen los investigadores.

Artículo de referencia:

4-Phenylbutyrate (PBA) treatment reduces hyperglycemia and islet amyloid in a mouse model of type 2 diabetes and obesity. de Pablo S, Rodríguez-Comas J, Díaz-Catalán D, Alcarraz-Vizán G, Castaño C, Moreno-Vedia J, Montane J, Parrizas M, Servitja JM, Novials A. Sci Rep. 2021;11(1):11878. doi: 10.1038/s41598-021-91311-2.

Este trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER; Unión Europea, Una manera de hacer Europa), por el CIBERDEM y por el Programa CERCA de la Generalitat de Catalunya.