Personal investigador de varios grupos del área de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas del CIBER (CIBERDEM) en la Universidad de Barcelona, el Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" del CSIC-UAM y el Instituto de Biología y Genética Molecular de Valladolid, han identificado un nuevo mecanismo molecular que contribuye a explicar los efectos beneficiosos de la metformina, el fármaco más prescrito para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
A pesar de su uso generalizado, los mecanismos exactos por los que la metformina ejerce su acción hipoglucemiante no se conocen completamente. En los últimos años, diversos estudios han demostrado que este fármaco incrementa los niveles de la citocina de estrés GDF15 (Growth Differentiation Factor 15) en pacientes con diabetes tipo 2. Este hallazgo es de gran interés, ya que en modelos animales GDF15 se ha asociado con una reducción de la ingesta de alimentos, una disminución del peso corporal y una mejora del control glucémico.
Uno de los mecanismos de acción mejor caracterizados de la metformina es la activación de la cinasa AMPK, una enzima clave en la regulación del metabolismo energético. Trabajos previos del grupo de investigación habían demostrado que GDF15 también activa AMPK, lo que sugiere una conexión funcional entre ambos. Además, se conocía que la activación del receptor nuclear PPARβ/δ mediante agonistas específicos, al igual que la metformina, induce la fosforilación de AMPK y aumenta los niveles de GDF15. Sin embargo, hasta ahora se desconocía si PPARβ/δ participaba directamente en los efectos de la metformina y en la regulación de la maduración de GDF15.
En este nuevo estudio, los investigadores muestran que la metformina mejora la intolerancia a la glucosa y aumenta los niveles de AMPK fosforilada en hígado y riñón de ratones de tipo salvaje alimentados con una dieta rica en grasas. No obstante, estos efectos se ven significativamente atenuados en ratones carentes del receptor PPARβ/δ. De forma similar, el aumento de los niveles de GDF15 inducido por la metformina solo se observa en los animales de tipo salvaje, pero no en aquellos que carecen de este receptor nuclear.
“Nuestros resultados identifican a PPARβ/δ como un elemento clave para que la metformina ejerza sus efectos sobre la tolerancia a la glucosa, la activación de AMPK y el aumento de GDF15”, explica Manuel Vázquez-Carrera, investigador CIBERDEM en la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la Universitat de Barcelona y coordinador del estudio. “La ausencia de este receptor atenúa de forma significativa la respuesta metabólica a la metformina en los modelos animales analizados”, añade el investigador, miembro también del Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB) y el Instituto de Investigación San Juan de Dios (IRSJD).
Los resultados también indican que PPARβ/δ desempeña un papel clave en el incremento de GDF15 mediado por metformina al favorecer la expresión de dos proteínas, β-arrestina 1 y PCSK6, implicadas en la maduración de GDF15 hacia su forma activa.
En conjunto, estos hallazgos identifican un nuevo eje regulador mediante el cual la metformina, a través de PPARβ/δ, coordina la tolerancia a la glucosa, la activación de AMPK y la maduración de GDF15. “Al situar a PPARβ/δ en el centro de esta red metabólica, aportamos nuevas claves para comprender los mecanismos responsables de los efectos hipoglucemiantes de la metformina y abrimos la puerta al desarrollo de estrategias terapéuticas más personalizadas en el tratamiento de la diabetes tipo 2”, concluye el grupo de investigación.
Referencia del artículo:
Jurado-Aguilar, J., Barroso, E., Rada, P., Peyman, M., Rostami, A., Balsinde, J., et al. PPARβ/δ contributes to the antidiabetic effect and the increase in GDF15 caused by metformin. Acta Pharmacol Sin (2026). https://doi.org/10.1038/s41401-025-01705-5
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