Los medicamentos para la diabetes tipo II, como las sulfonilureas, han sido un pilar fundamental para el tratamiento de esta enfermedad desde que salieron al mercado a principios de la década de 1950. Ahora bien, aunque son uno de los fármacos más comunes para esta afección, no es extraño que pierdan eficacia con el tiempo y se ha visto que a menudo provocan más efectos secundarios que otros fármacos antidiabéticos. Ahora, un estudio liderado por el IDIBELL, la UB, el Hospital Universitario de Bellvitge y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), publicado recientemente en la revista Diabetes, Obesity and Metabolism, ha profundizado en esta problemática, confirmando que los fármacos de la familia de las sulfonilureas pueden provocar una pérdida de identidad de las células productoras de insulina, reduciendo su capacidad para secretar la hormona y posiblemente acelerando la progresión de la diabetes tipo II.
La diabetes es una condición crónica provocada por un aumento anormal de glucosa en sangre (hiperglucemia). Se trata de una enfermedad compleja con diversos actores biológicos implicados, pero sus principales protagonistas son la insulina y las células beta (β) pancreáticas: la insulina es la hormona que permite regular los niveles de glucosa en sangre, facilitando la salida de glucosa del torrente sanguíneo y su consecuente entrada dentro de las células para que éstas puedan nutrirse; y las células β son, precisamente, las encargadas de producir insulina.
En la diabetes tipo II el problema radica en la aparición de resistencia a la insulina y una pérdida progresiva de función de las células β para hacerle frente. La resistencia de los tejidos periféricos al efecto de la insulina fuerza a las células β a producir más insulina y, con el tiempo, este sobreesfuerzo conduce a la pérdida de masa funcional de células β. Sin ellas, la producción de insulina cae y los niveles de glucosa en sangre aumentan.
Hasta ahora se consideraba que la muerte de las células β era la principal responsable de la pérdida de masa celular funcional en la diabetes tipo II, pero hace poco se ha visto que la pérdida de identidad de estas células también juega un papel importante. Se sabía que esto pasaba en modelos ratones, pero ahora los investigadores lo corroboran en humanos: "Las células β no sólo mueren sino que también pierden su identidad funcional y, aunque siguen vivas, revierten a un estado en el que son incapaces de producir y secretar insulina de forma efectiva", explica el Dr. Eduard Montanya, líder del grupo de Diabetes, nutrición y enfermedades endocrinas del IDIBELL, médico en el Hospital de Bellvitge, investigador del CIBER y catedrático de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud en la UB. Y añade, "Y parece que las sulfonilureas contribuyen a esta pérdida de identidad celular, incrementando y potenciando su pérdida de función".
Las sulfonilureas son unos fármacos capaces de interaccionar directamente con las células β para estimular la secreción de insulina. Inicialmente, son eficaces al reducir los niveles de glucosa en sangre, pero a la larga pierden la capacidad de restablecer el control glucémico (lo que se conoce como fallo secundario de las sulfonilureas). Es más, según lo visto por los investigadores, la exposición continuada a estos fármacos contribuye a la pérdida de función de las células β. Esto explicaría que cada vez fueran menos eficaces al reducir la glucosa en sangre, lo que podría acelerar la progresión de la diabetes tipo II.
Para entender cómo sucede, el equipo del Dr. Montanya ha analizado el efecto de la glibenclamida, una sulfonilurea, en células β pancreáticas sanas expuestas a condiciones normales de glucosa. Los resultados han sido claros: las células expuestas al fármaco mostraron una reducción en la expresión de genes esenciales para su función (incluida la propia expresión de insulina), aumentaron la tasa de muerte celular y perdieron capacidad de secreción de insulina en respuesta a la glucosa. "Hemos podido confirmar que la glibenclamida tiene efectos negativos sobre las células β y acelera la pérdida de masa funcional, y que lo hace de forma tiempo-dependiente, dado que la afectación es mayor a más tiempo de exposición", recalcan los investigadores. El equipo ha mostrado que el mecanismo por el que las sulfonilureas provocan la pérdida de identidad de las células beta es, cuando menos parcialmente, a través de la inducción de estrés en el retículo endoplasmático, una estructura subcelular implicada en la fábrica y modificación de proteínas.
En definitiva, estos resultados proporcionan una base para entender la pérdida de eficacia de las sulfonilureas en el tratamiento de la diabetes y su potencial contribución al progreso de la enfermedad, aunque hacen falta más estudios para ver cómo se traduce este hallazgo a la práctica clínica.
Ahora bien, por otra parte, saber que en la diabetes tipo II algunas células beta no mueren, sino que revierten a un estado no funcional, abre una vía de investigación de gran interés clínico: a diferencia de la muerte celular, la pérdida de identidad es un fenómeno potencialmente reversible. Así, comprender cómo se produce es clave para plantear, en un futuro, posibles terapias que reviertan el proceso y recuperen la identidad funcional de las células para poder ofrecer soluciones a largo plazo para los pacientes diabéticos.
Referencia:
Claudia Fernández, et al. Loss of B-cell identity in human islets treated with glibenclamide. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2025.
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